Stress sensitization and CRH signaling

Co÷rdinator: Prof. dr. F.J.H. Tilders
Onderzoeker(s): Dr. A.S.P. Jansen
Projectperiode: maart 1999- september 2002

Resultaten
Belastende gebeurtenissen kunnen bij mens en dier langdurig versterkte reacties veroorzaken op latere stress prikkels. Dit wordt stress sensitisatie genoemd en vormt een bedreiging voor gezondheid en welzijn. Verondersteld wordt, dat plastische veranderingen in stressgevoelige neuronale netwerken in de hersenen, hieraan ten grondslag liggen. Omdat Corticotropin Releasing Hormoon (CRH)- producerende neuronen in de hersenen een rol spelen in autonome-, gedragsmatige- en hormonale stressreacties, veronderstelden wij dat langdurige versterking van de CRH signaaloverdracht in de hersenen ten grondslag zou kunnen liggen aan de langdurige verhoogde kwetsbaarheid voor stress.

Om deze hypothese te toetsen kregen ratten een belastende gebeurtenis (immuun stimulus) en werden ze dagen of weken later blootgesteld aan een stress prikkel (bv vreemde omgeving). De dieren vertonen een toename van de hormonale stressreacties die een maximum bereiken na drie weken. Dit gaat samen met een toename van de mRNA expressie van CRH- en van CRH receptor type 1 (CRHr1) in de hypothalamus maar niet in andere hersengebieden. Gebruikmakend van receptor autoradiografie met selectieve en niet-selectieve liganden, werd de verdeling van CRHr1 en CRHr2 in kaart gebracht.

Er werden geen sensitisatie-geassocieerde veranderingen in receptor dichtheden gevonden in een 20-tal bestudeerde hersengebieden. Waarschijnlijk gaat immuun-geinduceerde stress sensitisatie wel samen met verhoogde CRH signaal overdracht in de hypothalamus, maar niet in andere hersengebieden. Inmiddels was duidelijk geworden dat sensitisatie van hormonale reacties niet noodzakelijk gekoppeld is aan sensitisatie van gedragsreacties. Bovendien bleek dat in tegenstelling tot immuun-geinduceerde sensitisatie, andere gebeurtenissen (bv amfetamine) hormonale sensitisatie kunnen induceren zonder veranderingen in peptide productie en gen expressie in hypothalame CRH neuronen te veroorzaken. Dit maakt het waarschijnlijk dat functionele veranderingen in andere neuronen eveneens een belangrijke rol spelen bij stress sensitisatie.

De aandacht werd gericht op mogelijke veranderingen in de noradrenerge sturing van CRH neuronen. Wij vonden dat immuun- en amfetamine-geinduceerde sensitisatie functionele veranderingen veroorzaakt in de noradrenerge sturing van hypothalame CRH neuronen (toename van de gestimuleerde transmitter afgifte). Gedetailleerd morfometrisch onderzoek bracht verder veranderingen aan het licht in de noradrenerge innervatie van deze CRH neuronen (verlies connectiviteit). Dit wijst erop, dat bepaalde gebeurtenissen langdurige functionele en morfologische veranderingen kunnen induceren in een specifieke populatie noradrenerge neuronen in de hersenstam, die de activiteit van hypothalame CRH neuronen bestuurt. Dit nieuwe gegeven is van conceptuele en praktische betekenis omdat verstoorde communicatie tussen beide systemen kenmerkend is voor stress en depressie.

Het onderzoek heeft een belangrijke nieuwe wending gegeven aan het plasticiteitsonderzoek. Het wijst op een rol van subtiele aanhoudende veranderingen in activiteit en connectiviteit van een specifieke groep noradrenerge neuronen die gelegen is in de hersenstam (NTS) bij stress. Deze neuronen vormen de belangrijkste noradrenerge input van hypothalame CRH neuronen en zijn essentieel voor de regulatie van hormonale stressreacties. Hiermee is een belangrijke nieuwe richting ingeslagen.